Основные статьи:
2024: Разработка прототипа лекарства от непереносимости глютена
В МФТИ разработали прототип лекарства от непереносимости глютена. Создать 3D-модель будущей лекарственной субстанции удалось с помощью нейросети AlphaFold. Основным действующим веществом выступил фермент трансглутаминаза (tTG). Результаты исследования опубликованы в журнале
Scientific Reports. Об этом 13 сентября 2024 года сообщили представители МФТИ.
Рисунок 1. Расположение аминокислотных остатков активного сайта tTG в известных экспериментальных структурах (цветные) и предсказанной в этом исследовании (серым).
Как сообщалось, целиакия — на сентябрь 2024 года одно из наиболее распространенных хронических заболеваний пищеварительной системы. По данным ВОЗ, примерно 1% населения планеты (около 75 млн человек) страдает от непереносимости глютена. В ходе исследовательской работы сотрудникам МФТИ удалось получить полную 3D-модель атомарного разрешения тканевой трансглутаминазы (tTG) — фермента, который играет ведущую роль в возникновении целиакии. Помимо этого, с помощью компьютерного скрининга они создали библиотеку потенциальных ингибиторов (блокаторов) этого фермента.
|
| Объект нашего исследования выбран не случайно. Целиакия — это довольно распространённое заболевание. Согласно статистике на 2024 год, оно встречается примерно у каждого 100-го человека на планете. Один из соавторов статьи, Владимир Иващенко, является носителем этой болезни.
поделился Сергей Иващенко, инженер лаборатории молекулярной и клеточной биологии и оптогенетики МФТИ
|
|
Тканевая трансглутаминаза (tTG) может существовать в двух формах — «открытой» и «закрытой», в зависимости от внешних условий. Именно «открытая» форма участвует в модификации пептидов глютена, что приводит к воспалению. На сентябрь 2024 года на рынке доступны препараты, которые лишь косвенно влияют на активность tTG, в то время как специфические ингибиторы пока не получили широкого распространения.Известный писатель-фантаст Сергей Лукьяненко выступит на TAdviser SummIT 28 ноября. Регистрация 5.4 т
Перспективными прототипами лекарств считаются необратимые ингибиторы tTG на основе пептидомиметиков. Один из таких препаратов, ZED1227, прошел клинические испытания фазы 2а для лечения целиакии, продемонстрировав свою безопасность и подтвердив целесообразность использования tTG в качестве лекарственной мишени.
Современные методы разработки лекарств зачастую включают стадию компьютерного (in silico) анализа — высокопроизводительного докинга, для которого решающее значение играет качество трёхмерной структуры изучаемой мишени. Ученым из МФТИ удалось предсказать с помощью нейросети AlphaFold полную 3D-модель tTG в открытой конформации, которая была подтверждена результатами молекулярного докинга и моделирования молекулярной динамики. Полученная структура не только уточняет положение критически важных для активности фермента аминокислотных остатков, но и описывает ранее неизвестное положение остатков вблизи активного центра.
|
| Предыдущие структуры tTG были разрешены лишь частично (т. е. содержали "пустоты", в том числе, в активном сайте фермента), что не позволяло корректно применять методы компьютерного моделирования. Наша структура — это первая полная модель tTG, которая содержит дополнительную петлю, оказывающую влияние на эффективность связывания лигандов.
пояснил Сергей Иващенко
|
|
На основе созданной модели фермента ученые собрали библиотеку потенциальных ингибиторов tTG, предложенных к дальнейшей экспериментальной проверке. Эти соединения — малые молекулы, большинство из которых не были известны ранее, демонстрируют более высокую аффинность к tTG in silico по сравнению с уже известными. Среди найденных соединений было выделено 12 скаффолдов (молекулярных каркасов) Бемиса-Мурко, один из которых соответствует пептидомиметикам, а три других каркаса показали наилучшие результаты связывания с мишенью. Благодаря большей биодоступности небольшие молекулы могут стать альтернативой пептидомиметикам-ингибиторам tTG.
Таким образом, полученные результаты важны как для фундаментальных исследований, связанных с изучением структурно-динамических особенностей tTG, так и в прикладных целях, существенно расширяя спектр соединений, обладающих потенциалом для лечения заболеваний, ассоциированных с tTG. Работа выполнена совместно учёными из МФТИ, МГУ им. Ломоносова, ФГБОУ ВО «РОСБИОТЕХ» и ОИЯИ (Дубна) при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ.